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生物成品的根本学问

  生物制品的基本知识_生物学_自然科学_专业资料。学习内容一 生物制品的基本知识 药学院----周志涵 办公室305、 主要内容 一、生物制品定义 二、生物制品种类 三、生物制品的生物学及免疫学基础 四、生物制品的用途 五

  学习内容一 生物制品的基本知识 药学院----周志涵 办公室305、 主要内容 一、生物制品定义 二、生物制品种类 三、生物制品的生物学及免疫学基础 四、生物制品的用途 五、典型的生产设备 本资源由药智网收集整理 发展简史:在10世纪时,中国发明了种痘术,用人痘接种法预防天花,这是人工 自动免疫预防传染病的创始。种痘不仅减轻了病情,还减少了死亡。17世纪时, 俄国人来中国学习种痘,随后传到土耳其、英国、日本、朝鲜、东南亚各国,后 又传入美洲、非洲。1796年英国人E.詹纳发明接种牛痘苗方法预防天花,他用弱毒 病毒(牛痘)给人接种,预防强毒病毒(天花)感染,使人不得天花。 此法安全有效,很快推广到世界各地。牛痘苗可算作第一种安全有效的生物制品。 微生物学和化学的发展促进了生物制品的研究与制作。19世纪中期,“免疫”概 念已基本形成。1885年法国人L.巴斯德发明狂犬病疫苗,用人工方法减弱病毒的致 病毒力,做成疫苗,被狂犬咬伤的人及时注射疫苗后,可避免发生狂犬病。巴斯 德用同样方法制成鸡霍乱活疫苗、炭疽活疫苗,将过去以毒攻毒的办法改为以弱 制强。D.E.沙门、H.O.史密斯等人研究加热灭活疫苗,先后研制成功伤寒、霍乱等 灭活疫苗。19世纪末日本人北里柴三郎和德国人贝林,E.(A.)用化学法处理白喉 和破伤风毒素,使其在处理后失去了致病力,接种动物后的血清中和相应的毒素, 这种血清称为抗毒素,这种脱毒的毒素称为类毒素。R.科赫制成结核菌素,用来 检查人体是否有结核菌感染。抗原—抗体反应概念的出现,有助于临床诊断。这 些为微生物和免疫学发展奠定了基础,继续发展出各种生物制品,在预防疾病方 面越发显得重要,是控制和消灭传染病不可缺少的步骤之一。 目前生物制药产 业规模发展迅速:生物制药产业是人类生存需要和社会可持续发展的最重要的产 业之一,被称为“永远的朝阳事业”。 《国家中长期科学和技术发展规划纲要 (2006 -2020)》把生物技术作为我国科技发展的五个战略重点之一,力争到2020 年生物产业总产值达到2-3万亿元, 一、生物制品定义 以2015版中国药典为准 生物制品(Biological Products)是应 用普通的或以基因工程、细胞工程、 蛋白质工程、发酵工程等生物技术 获得的微生物、细胞及各种动物和 人源的组织和液体等生物材料制备, 用于疾病预防、治疗和诊断的药品。 本资源由药智网收集整理 生物制品与生化制品的区别 ? 生物制品是指以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织作为起始材料,采用生物学 工艺或分离纯化技术制备,并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品质量制 成的生物活性制剂,包括菌苗、疫苗、毒素、类毒素、免疫血清、血液制品、免疫 球蛋白、抗原、变态反应原、细胞因子、激素、酶、发酵产品、单克隆抗体、 DNA重组产品、体外免疫诊断制品等。 ? 生化药品是指动物、植物和微生物等生物体中经分离提取、生物合成、生物-化学 合成、DNA重组等生物技术获得的一类防病、治病的药物。主要包括:氨基酸、 核苷、核苷酸及其衍生物、多肽、酶、辅酶、脂质及多糖类等生化物质。 ? 2、批准文号不同 ? 生物制品:批准文号:为“国药准字S”开头,如乙肝疫苗、人血白蛋白等;生化药 品批准文号一般为“国药准字H”开头,如胰岛素、18种氨基酸注射液等。 其中字母代表生物。和化学,第一二数字代表行政区,比如11代表北 京,34,代表安徽。20代表云南。 二、生物制品分类 (一)按生物制品的组成和性质可分为: 疫苗(Vaccines) 抗毒素及免疫血清(Antitoxin and Antisera) 血液制品(Blood Products) 细 胞 因 子 和 重 组 DNA 产 品 ( Cytokines and Recombinant DNA Products) 诊断制品(Diagnostic Reagents) 其他制品 本资源由药智网收集整理7 1、疫苗 1.1细菌类疫苗 由细菌、螺旋体或其衍生物制备而成,包括: ? 减毒活疫苗:卡介苗、人用炭疽和人用鼠疫疫苗等 ? 灭活疫苗:霍乱菌体疫苗、钩端螺旋体疫苗等 ? 亚单位疫苗:脑膜炎球菌多糖疫苗、伤寒Vi多糖疫苗等 ? 重组DNA疫苗:重组疟疾疫苗、重组幽门螺杆菌疫苗等 本资源由药智网收集整理 8 1.2病毒类疫苗 由病毒、衣原体、立克次体或其衍生物制备而成,包括: 减毒活疫苗:乙型脑炎减毒疫苗、麻疹疫苗、风疹疫苗、OPV等 灭活疫苗:乙型脑炎灭活疫苗、出血热疫苗、狂犬疫苗等 亚单位疫苗:重组乙肝疫苗等 重组DNA疫苗:重组乙肝疫苗等 OPV:脊髓灰质炎是由脊髓灰质炎病毒引起的严重危害儿童健 康的急性传染病,脊髓灰质炎病毒为嗜神经病毒,主要侵犯中 枢神经系统的运动神经细胞,以脊髓前角运动神经元损害为主。 患者多为1~6岁儿童,主要症状是发热,全身不适,严重时肢 体疼痛,发生分布不规则和轻重不等的迟缓性瘫痪,俗称小儿 麻痹症。 9 1.3联合疫苗 由两种或两种以上疫苗抗原原液配制而成的具有多种免疫原性的疫苗。 例如: 吸附百白破联合疫苗 麻腮风三联疫苗 百日咳、白喉、破伤风混合疫苗简称百白破疫苗,它是由百日咳疫苗、精制白 喉和破伤风类毒素按适量比例配制而成,用于预防百日咳、白喉、破伤风三种 疾病。目前使用的有吸附百日咳疫苗、白喉和破伤风类毒素混合疫苗(吸附百 白破)和吸附无细胞百日咳疫苗、白喉和破伤风类毒类混合疫苗(吸附无细胞百 白破)。 麻腮风三联疫苗该疫苗用于预防麻疹(Measles)、流行性腮腺炎(Mumps)、风疹 (Rubella)等三种儿童常见的急性呼吸道传染病。是给幼儿接种以预防麻疹、腮 腺炎、风疹的疫苗.. 10 2、抗毒素、类毒素及免疫血清 ——由特定抗原免疫的动物血清而制备 主要产品: 白喉抗毒素 破伤风抗毒素 抗狂犬病血清等 抗蛇毒血清 白喉(diphtheria)是由白喉杆菌所引起的一种急性呼吸道传染病,以发热,气憋, 声音嘶哑,犬吠样咳嗽,咽、扁桃体及其周围组织出现白色伪膜为特征。严重者全 身中毒症状明显,可并发心肌炎和周围神经麻痹。 是破伤风梭菌经由皮肤或黏膜伤口侵入人体,在缺氧环境下生长繁殖,产生毒素而 引起肌痉挛的一种特异性感染。破伤风毒素主要侵袭神经系统中的运动神经元,因 此本病以牙关紧闭、阵发性痉挛、强直性痉挛的为临床特征,主要波及的肌群包括 咬肌、背棘肌、腹肌、四肢肌等。破伤风潜伏期通常为7~8天,可短至24小时或长 达数月、数年。潜伏期越短者,预后越差。 本资源由药智网收集整理 HTTP://WWW.YAOZH.COM 11 3、血液制品 ——由健康人的血浆或特异免疫人血浆分 离、提纯或由重组技术制成的血浆蛋 白组分或血细胞组分制品 。 主要产品:人血白蛋白 人免疫球蛋白 人凝血因子等 本资源由药智网收集整理 HTTP://WWW.YAOZH.COM 12 4、细胞因子和重组DNA产品 ——由健康人血细胞增值、分离、提纯或 由重组技术制成的多肽类或蛋白类制 剂。 主要产品:干扰素(IFN) 白细胞介素(IL) 集落刺激因子(CSF) 红细胞生成素 (EPO)等 本资源由药智网收集整理 HTTP://WWW.YAOZH.COM 13 5、诊断制品 体外诊断制品 ——由特定抗原、抗体或有关生物物质制成的用于体外诊断疾 病的试剂或试剂盒,如伤寒、副伤寒等细菌的诊断菌液,沙门氏菌属诊断 血清,HBsAg诊断试剂盒等。 体内诊断制品 ——由抗原制成的用于体内诊断疾病的试剂,如卡介苗纯蛋白 衍生物(BCG-PPD)、锡克试剂毒素、标记的单克隆抗体等。 甲流病毒抗体检测 本资源由药智网收集整理 HTTP://WWW.YAOZH.COM 甲胎蛋白诊断血清 14 其他制品 由有关生物材料或特定方法制成的,上述5类产品以外的生 物制品,如变态反应原、微生态制剂、重组DNA产品、基因治 疗产品、单克隆抗体制剂、某些细胞治疗制剂等。 本资源由药智网收集整理 HTTP://WWW.YAOZH.COM 15 ? 微生态制剂,是利用正常微生物或促进微生物生长的物质制成的活的微生 物制剂。也就是说,一切能促进正常微生物群生长繁殖的及抑制致病菌生 长繁殖的制剂都称为“微生态制剂”。由于其调节肠道之功效,快速构建 肠道微生态平衡,无论在婴儿,老人,还是新生畜禽可以防止和治疗腹泻, 便秘 美元)的定价创下了治疗罕见病药价的新纪录。 ? 西方世界的第一种基因治疗药物将在德国上市,其110万欧元(约合140万 ? 据路透社报道,这种名为“Glybera”的药物用于治疗脂蛋白酯酶缺乏遗传 病(LPLD)患者,由荷兰生物科技公司UniQure研发制造,意大利凯西制 药集团则是其市场合作伙伴。天价的Glybera则展现了单一治疗如何修复缺 陷基因,可能颠覆传统的医药商业模式。。凯西公司已经向德国联邦联合 委员会(G-BA)提交了定价材料,2015年4月底将发布该药物的估价。药 品制造商认为每瓶的零售价应该在5.3万欧元,出厂价则定在4.387万欧元。 Glybera,进行42次注射,如此算来,一个患者在该药物上需要花费111万 欧元。 的治疗方法,也可以与上述常规的治疗方法相结合。近些年细胞治疗在遗 传病、癌症、组织损伤、糖尿病等疾病的治疗上显示出越来越高的应用价 值 ? 在临床试验中,一个平均体重在62.5公斤的、典型的LPLD患者需要21瓶 ? 细胞疗法是以功能性细胞为主体的治疗方法。细胞治疗可以作为一种独立 ? 目前达安基因 千山药机,华大基因等公司。 (二)生物制品按用途分类 ? 预防类生物制品 疫苗、类毒素、被动免疫制剂 ? 诊断类生物制品 免疫学诊断试剂、基因诊断试剂、 生化试剂 ? 治疗类生物制品 血液制剂、细胞因子制剂、酶和激素、 特异性抗体、非特异性免疫治疗制剂、 基因及细胞治疗制品等 本资源由药智网收集整理 HTTP://WWW.YAOZH.COM 17 预防类生物制品 减毒活疫苗与灭活疫苗的比较 减毒活疫苗 1. 2. 3. 注射一次即可有效 接种后似自然感染, 形成完整免疫 在一定范围内疫苗病 毒可排斥野毒 1. 灭活疫苗 可多种抗原混合制成多价疫 苗 抗原性稳定 经过灭活处理不会污染其它 病原 可提纯抗原,加入佐剂增加 免疫效果 一般需注射2~3次才明显有效 一般仅产生体液免疫 抗原要求量大,制造工艺较 繁琐 18 优 点 2. 3. 4. 缺 点 1. 2. 抗原不稳定,灭活即 失效 易污染其它病原 1. 2. 3. 本资源由药智网收集整理 HTTP://WWW.YAOZH.COM (三)按制备方法及物理性状分类 ? 1、精制品 ? 2、多连多价制品 ? 3、混合制剂 ? 4、冻干制品 ? 5、吸附制品 拓展:生物制品的基本属性和特点(一) ? 其起始材料均为生物活性物质; ? 生物制品生产加工全过程是生物学过程,是无 菌操作过程; ? 有些生物制品的生产过程是有毒或有菌的过程; ? 生物制品多为蛋白质或多肽类物质,分子量较 大,并具有复杂的分子结构, 较不稳定,易失活, 易被微生物污染,易被酶解破坏。 本资源由药智网收集整理 HTTP://WWW.YAOZH.COM 20 拓展:生物制品的基本属性和特点(二) ? 其质量控制和质量检定是采用生物学分析方法, 其效价或生物活性检定有其变异性; ? 生物制品原材料、中间品、成品、运输、贮存、 甚至使用保持在“冷链”系统中; ? 特别是预防制品使用对象不是病人,而是健康 人群; ? 生物制品的质量控制实行生产全过程监控; 生产现场检查时要充分考虑这些特点 本资源由药智网收集整理 HTTP://WWW.YAOZH.COM 21 三 生物制品的生物学及免疫学基础 ? 3.1 生物学基础 ? A:细菌的代谢产物。 ? (1)热原质 主要是革兰氏阴性菌细胞壁的脂多糖,注入体内 能引起发热反应。 ? (2)毒素 有内毒素和外毒素两种,均有强烈毒性。 ? (3)色素 许多细菌能产生色素,对其鉴别有用。 ? B:外界环境因素对微生物的影响 一方面可创造有利条件,促进它们的生长繁殖,以 制备生物制品;另一方面也可利用对微生物不利的因素 使其发生变异或杀灭之,以更好地为制造生物制品服务。 ? 常用的几个概念: 消毒;灭菌;无菌;防腐。 3.2 免疫学基础 3.2.1 机体的抗感染免疫 ? 1)先天性免疫(非特异性免疫) 包括: ①体表屏障,如皮肤粘膜屏障; ②血脑屏障,防御病原微生物及其毒性产物从血 流侵入脑组织; ③细胞吞噬作用; ④正常体液和组织中的抗菌物质。 ?2)特异性免疫: 个体在生命过程中接受抗原刺激后主动产生或 被动获得的。又称获得性免疫。 包括自动免疫和被动免疫。 自动免 疫 特 异 性 免 疫 被动免 疫 自 人 自 人 然 工 然 工 自 自 被 被 动 动 动 动 免 免 免 免 疫:患 传 染 病,隐 性 感 染 疫:接 种 疫 苗,类 毒 素 疫:经 胎 盘,初 乳 疫:注射抗毒素,丙种球蛋白,细胞因子 3.2.2 人工免疫 人工免疫 人为的给机体输入抗原以调动机体的免疫系统, 或直接输入免疫血清,使获得某种特殊抵抗力,用以预 防或治疗某些疾病者,称人工免疫。 人工主动免疫(artificial active immunization):是指给机 体接种抗原性物质如疫苗,类毒素等,刺激机体免疫系 统产生特异性免疫力的方法。 人工被动免疫 (artificial passive immunization) : 是给人体注射含特异性抗体的免疫血清或细 胞因子等制剂,使受者迅速获得特异性免疫力 的方法。 区别点 接种物 免疫出现时间 免疫力维持时间 用途 人 工 自 动 免 疫和人 工 被 动 免 疫的比较 人 工 自 动 免 疫 人 工 被 动 免 疫 疫苗,类毒素 抗体(抗毒素,丙球) 慢,1-4 周 快,立即 长(数月---数年) 较短(2 周---数周) 主要用于预防 多用于紧急预防和治疗 3.3 人工自动免疫类生物制品 疫苗(Vaccine):细菌,病毒,螺旋体,立克次体和类毒素 等抗原性生物制品统称为疫苗。 安全 有效 实用 分类 1)死疫苗(death vaccine):选用免疫原性强的微生物标准株 经大量培养后,用物理或化学方法将其杀死或灭活而制成的 预防制剂。如霍乱、百日咳、伤寒、钩端螺旋体疫苗。 优点:主要诱导特异性抗体产生,安全 缺点:不能繁殖,需多次刺激,注射局部和全身反应严重 2)减毒活疫苗(live-attenuated Vaccine) 用人工定向变异或从自然界筛选得到的毒力高度减弱或基 本无毒的病原微生物制成的预防制剂。 优点:一次免疫即可获得长久免疫力,类似自然状态下的 轻型或隐性感染。诱导体液免疫和细胞免疫。 缺点:不易保存,存在回复突变的危险 如卡介苗 牛痘 麻疹等 制剂性状 接种量及次数 保存及有效期 免疫效果 死疫苗 杀死的病原微生物 量大,2-3 次 易保存,较稳定,有效期一 年 较差,维持数月至一年 活疫苗 弱毒或无毒的病原微生物 量小,1 次 不易保存,4 度数周失效 较好,维持 1-5 年或更长 3)类毒素(Toxid) 细菌外毒素经0.3-0.4%甲醛处理,使其毒性减弱而保留 其免疫原性。 白百破:白喉类毒素+ 百日咳杆菌死疫苗+破伤风类毒素 4)新型疫苗 (1)亚单位疫苗(Subunit Vaccine) (2)合成肽疫苗 (synthetic peptide vaccine) (3)基因工程疫苗 亚单位疫苗(subunit vaccine)是去除病原体中与激发保护性免疫无 关的甚至有害的成分,保留有效免疫原成分制成的疫苗。例如无细 胞百日咳疫苗则提取百日咳杆菌的丝状血凝素(FHA)等保护性抗原 成分制成,其内毒素含量仅为全菌体疫苗的1/2000,副作用明显减少 而保护作用相同。又如提取细菌多糖成分制成的脑膜炎球菌、肺炎 球菌多糖疫苗,以及流感病毒血凝素/神经氨酸酶亚单位疫苗。 合成肽疫苗(synthetic peptide vaccine)是根据有效免疫原的氨基酸 序列,设计和合成的免疫原性多肽,以期用最小的免疫原性肽来激 发有效的特异性免疫应答。目前研究较多的是抗病毒感染和抗肿瘤 的合成肽疫苗。[1] 基因工程疫苗是将病原的保护性抗原编码的基因片段克隆入表达载 体,用以转染细胞或真核细胞微生物及原核细胞微生物后得到的产物. 或者将病原的毒力相关基因删除掉, 使成为不带毒力相关基因的基因 缺失苗 四、生物制品的用途 (一)预防 (二)诊断 (三)治疗 五、典型的生产设备 (一)常用灭菌设备 (二)空气净化设备 (三)常用的微生物发酵设备 (四)常用的细胞培养设备 (五)常用的产物提取、分离与纯化设备 (六)常用的分装、包装设备 (七)冷藏设备 (八)带毒污水与废弃物处理设备 fu 1、高压蒸汽灭菌器 本品操作系统采用先进的微 机自动处理技术,灭菌运行 过程实行微机自动控制,操 控台上的液晶显示窗显示整 个灭菌动态和功能运行情况, 产品主要部件采用优质不锈 钢材料精制而成,灭菌指标 达到国家医用手术级标准, 是各医疗卫生、大专院校、 食品化工、生物科研等单位 对器械、敷料、药液、食品 器皿、培养基等物品进行消 毒灭菌的理想产品。 附录:常见工种介绍。见书 2、超净工作台 垂直型医用超净工作台具有 如下特点: 1、 具有较高洁净度,静态百 级。 2、 选用低噪音、振动小、高 效离心式工作台专用风机。 3、 垂直流超净工作台可单台 使用也可组装成洁净生产线、 垂直流超净工作台装有方 向轮装置,可根据生产需要随意 移动。 5、 外箱体可选用冷轧钢板多 层酸洗静电喷涂或全不锈钢,工 作台面为不锈钢。 6、 如医用实验研究过程中有 酸碱或腐蚀性气体,也可采用全 不锈钢医用净化工作台。 见视频 二氧化碳培养箱 是对细胞、细菌、微生物等培养的一种 先进仪器。是开展免疫学、遗传学及生 物工程研究的必备产品。广泛应用于医 学、农业科学、药物学的研究和生产。 见视频 ★ 带定时功能键的微电脑温度控制器,温 度波动小。 ★ 采用镜面不锈钢或拉丝板氩弧焊制作, 内胆四角半圆形易清洁。 ★ 箱内装有紫外线杀菌灯可定期对箱内进 行消毒,更有效防止细胞在培养期间的污 染。 ★ 采用门温控制,可有效防止箱内玻璃门 结露现象。 ★ 箱内已配有二氧化碳培养箱专用减压阀。 ★ IN系列采用进口红外线二氧化碳传感 器。 超声波清洗器 应用范围非常广泛,主要应用 于机械、电子、光学、医药、电 镀、涂装及真空镀膜前处理等行 业。特别适用于表面形状复杂的 零件,如对精密工件上的狭缝、 凹槽、深孔、肓孔的清洗,同时 能够清洗掉零件表面油污、锈蚀 及氧化。特别对制药行业各种玻 璃制器及内外科器械的清洗效果 最为理想,不仅能达到清洗的目 的,还能对玻璃器皿内外壁附着 的各种微生、病菌起到粉碎作用, 达到清洗消毒灭菌的作用。 见视频 GL-16G-C高速冷冻离心机 制冷系统采用法国泰康机 组,驱动采用交流变频无刷 电机,整机微机控制,具有 效率高,寿命长,分离效果 好,特殊组合减震,运行平 稳,噪音小,离心控温精度 高准确等特点。外形美观, 新颖电子门锁,安全可靠。 广泛适用于生物化学,医学, 遗传学,药物科研,生物制 药,食品卫生,环境保护等 科研单位和大专院校对血液, 生物体激素,病毒,蛋白核 酸和叶绿体的分离。 见视频 液氮罐一般可分为液氮贮存 罐、液氮运输罐两种。 贮 存罐主要用于室内液氮的静 臵贮存,不宜在工作状态下 作远距离运输使用; 液氮 运输罐为了满足运输的条件, 作了专门的防震设计。其除 可静臵贮存外,还可在充装 液氮状态下,作运输使用, 但也应避免剧烈的碰撞和震 动。 主要用途 1.动物精液的活性保存。 主要是用于牛、羊等优良种公畜以及珍惜动物的 精液保存,以及远距离的运输贮存。 2.生物样本的活性保存。 在生物医学领域内的疫苗、菌毒种、细胞以及人、动物的器官,都可以浸泡于液氮罐储存的液氮中,长期活 性保存。需要使用时,取出解冻复温即可使用。 3.金属材料的深冷处理。 利用液氮罐中储存的液氮对金属材料进行深冷处理,可以改变金属材料的金相组织,显著提高金属材料的硬 度、强度和耐磨性能。 4.精密零件的深冷装配。 将精密零件经过液氮深冷处理后进行装配,提高零件装配质量,从而提高设备或仪器的整机性能。 5.医疗卫生行业的冷藏冷冻,医疗手术制冷。 (-196度) 见视频 常见工种介绍见书 污 水 处 理 设 备 环保是硬指标。 生物发酵池